长期的压力会增加患精神疾病的风险。然而，有些人更容易受到慢性压力的不利影响，而另一些人则更有抗压能力。慢性社会挫败压力（CSDS）模型被用来模拟啮齿动物的这种变异性。先前的工作主要集中在确定易受压力影响的因素或确定压力后大脑的变化。然而，易感个体和抗压个体在压力下的活动如何不同，从而导致不同的压力结果，这一问题在很大程度上仍未得到解决。
2024年11月4日，美国普林斯顿神经科学研究所Anna Zhukovskaya及其团队在Neuron上发表题为《Heightened lateral habenula activity during stress produces brainwide and behavioral substrates of susceptibility》的论文，简而言之，Zhukovskaya等人表明，在社交挫败期间，应激易感小鼠的LHb初始活性更高。挫败时LHb的闭环激活产生持久的行为和神经基质的易感性。这些结果强调了应激过程中LHb活动水平在决定应激结果中的重要性。应激期间LHb的活动增加会产生持久的全脑和行为基础的易感性。
CSDS产生特定压力的社会厌恶和焦虑样行为
雄性小鼠接受了10天的CSDS，它们每天被一个新的侵略者击败5分钟，并且每天剩下的时间与侵略者（被屏障隔开）一起居住。如果小鼠的社会互动SI时间低于非应激对照组的一个标准差，则被定义为易感小鼠；否则，它们被认为是抗压小鼠。正如预期的那样，这种方法的易感性与在自由移动实验中对攻击品系的幼鼠的社会回避相关，以及在非社会环境中较高的焦虑样行为相关。因此，在易感小鼠中，CSDS在非社交环境中产生了一种广泛性焦虑样表型，同时也产生了特定品系的社交回避。
CSDS在易感小鼠的LHb中产生品系特异性厌恶的神经相关
为了确定CSDS前后LHb的神经活动是否与观察到的品系特异性回避学习有关，作者使用了纤维光度法和细胞分辨率钙成像记录了在CSDS前后的SI测试中对攻击品系、挫败小鼠自身品系和对照品系的反应。CSDS后，易感而非抗压小鼠的活性升高，特别是对攻击品系。与此一致的是，CSDS后社会区的反应与SI时间呈负相关。因此，虽然CSDS前的社会反应在易感或抗压小鼠的LHb中并不明显，但应激在易感小鼠中产生了品系特异性厌恶的神经相关。
挫败时LHb的活动在攻击和其他近端行为时升高
接下来，作者试图确定LHb活性如何与应激本身的行为相关，以及应激相关活性是否以及何时在易感小鼠和抗压小鼠之间首次出现差异。
作者在每次挫败过程中进行了高速、多视角录像，然后进行了自动行为量化。结果显示，在小鼠之间高度接近的集群中活动最大，与靠近攻击者的厌恶性质一致。为了更好地解读这些近端簇，作者使用相同的12个特征对所有视频帧中的行为进行了随机森林分类器的训练。这四种行为的开始具有相似的响应。总的来说，这些结果表明，在挫败状态下，LHb活性在接近行为中普遍升高，而对这些行为的区分并不明显。这种行为上的缺乏区分与作者在伏隔核（VTA）多巴胺神经元中观察到的情况不同，在那种情况下，作者观察到与不同行为（如逃跑与反击）相关的不同反应模式。
从第一次挫败开始，易感小鼠受到攻击时，LHb活性更高
易感小鼠在t-SNE空间中与被攻击、战斗或逃跑等近端行为相对应的部分比抗压小鼠具有更高的活性。相比之下，抗压小鼠在t-SNE图谱中与警戒姿势相对应的部分具有更高的活性。易感小鼠和抗压小鼠之间的这些差异不是逐渐出现的，而是从CSDS的第一天开始就存在。这些差异表明，LHb对应激源的初始反应增强可能会产生易感性。这也与作者之前对VTA多巴胺系统的观察结果形成了对比，作者观察到易感和抗压小鼠在CSDS过程中逐渐出现神经相关物质的差异。
LHb在挫败过程中的闭环激活倾向于易感性
为了确定在挫败期间易感小鼠中观察到的LHb活性升高是否导致易感性，作者在挫败期间进行了闭环光遗传激活。LHb的激活增加了挫败期间的freezing行为，并使小鼠偏向易感表型。具体来说，接受激活的小鼠在CSDS后的SI测试中社交性较差，在高架迷宫中开放臂的时间较短，在旷场中心的时间较短，尽管它们在新环境中进食的延迟没有显著减少。
挫败时LHb的激活会产生持久的全脑变化
在挫败期间刺激LHb增加易感性和焦虑样行为，这种变化在CSDS结束后持续数天。但这种操作如何改变大脑对后来遇到侵略者的反应呢？为了解决这个问题，作者对挫败期间接受攻击触发的LHb刺激的小鼠或同样经历挫败但未接受LHb刺激的小鼠进行了高分辨率和高信噪比的脑活动测量。结果显示，lhb刺激小鼠的易感性和恢复力显著调节了相当大一部分区域的激活。相反，未接受LHb刺激的小鼠，易感性与恢复力的调节非常弱。
接下来，作者测试了在挫败期间接受LHb刺激的小鼠与未接受刺激的小鼠对侵略者的全脑反应是如何不同的。有趣的是，作者发现接受LHb刺激的易感小鼠（即低SI时间）具有广泛的皮质下网络的强烈参与。此外，接受LHb刺激的小鼠表现出强烈的全脑网络响应，尤其是在再次接触攻击者时。这些差异表明，LHb的高活性导致了易感小鼠和抗压小鼠在面对攻击者时的大脑活动差异，易感小鼠招募了更多的皮质下网络，而抗压小鼠则动员了皮质网络，这种影响在LHb刺激停止后的数天内仍然存在。
总结
有些人容易受到慢性压力的影响，而另一些人则更抗压。虽然许多与学习有关的大脑区域在压力后会失调，但人们对易感个体和抗压个体在压力下的神经信号是否以及如何不同知之甚少。在这里，作者试图确定在应激状态下易感小鼠和抗压小鼠之间，编码消极信号的外侧缰（LHb）的活动是否不同，从而产生不同的结果。在慢性社会挫败压力之后（而不是之前），当易感小鼠靠近攻击品系时，LHb是活跃的。在应激状态下，易感小鼠在与攻击者互动时活动更高，激活使小鼠倾向于易感。这种操作在易感小鼠中产生持续和广泛的皮层下与皮层活动平衡的增加。综上所述，作者的研究结果表明，应激期间LHb的活动增加会产生持久的全脑和行为基础的易感性。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.09.009
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